Порфирия или порфириновая болезнь, — почти всегда наследственное нарушение пигментного обмена с повышенным содержанием порфиринов в крови и тканях и усиленным их выделением с мочой и калом. Проявляется фотодерматозом, гемолитическими кризами, желудочнокишечными и нервнопсихическими расстройствами.

Классификация.

Классифицируют П. в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Первичное нарушение может возникать в печени (печеночная порфирия (hepatic porphyria)) или в костном мозге (эритропоэтическая порфирия (erythropoietic porphyria)); иногда оно может развиваться в обоих этих органах.

1. Печеночные порфирии:

    * порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты;
    * острая перемежающаяся порфирия;
    * наследственная копропорфирия;
    * вариегатная порфирия;
    * поздняя кожная порфирия.

2.Эритропоэтические порфирии:

    * врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера);
    * эритропоэтическая протопорфирия.

По клиническому течению заболевания часто порфирии делят на острые формы порфирии и формы, протекающие преимущественно c поражением кожных покровов.

---
Небелковая часть гемоглобина — гем — превращается в токсичное вещество, которое разъедает подкожные ткани. Кожа начинает приобретать коричневый оттенок, становиться всё тоньше и от воздействия солнечного света лопается, поэтому у пациентов со временем кожа покрывается шрамами и язвами. Язвы и воспаления повреждают хрящи — нос и уши, деформируя их. Вкупе с покрытыми язвами веками и скрученными пальцами, это невероятно обезображивает человека. Больным противопоказан солнечный свет, который приносит им невыносимые страдания.
---

О наследственности венценосных особ

В 1998 г. английское издательство «Bantam Press» опубликовало книгу Дж. Рёля(историка), М. Уоррена (биохимика) и Д. Ханта «Пурпурная тайна: Гены, безумие и королевские дома Европы» (J.C.G. Rehl, M.J. Warren and D. Hunt. Purple Secret: Genes, «Madness» and the Royal Houses of Europe), исследовавших роль порфирии в генеалогическом лабиринте королевских династий. Острой перемежающейся порфирией страдал король Англии Георг III, однако позже, когда обнаружились указания на повышенную чувствительность кожи короля к солнечному свету, диагноз уточнился на вариегатную порфирию. Именно этим можно обяснить почти непрерывные физические и психические страдания и эмоциональные неуравновешенности последней императрицы России Александры (внучка королевы Виктории), которые так трагически влияли на ее мужа, Николая II.

Нарушения порфиринового обмена

Диагностика и лечение больных

Заболевания, проявляющиеся ожогами кожи на солнце,
неадекватным поведением больных, сильнейшими болями по всему телу, обращали на
себя внимание исследователей очень давно. Усиливающиеся на дневном свету,
уродующие человека изменения кожи заставляли страдающих людей избегать солнца.
Термин "порфирия" стал применяться к группе болезней со схожими симптомами в
XIXстолетии.

Документально подтвержденное первое описание больной с острой
порфирией содержится в коллекции работ Гиппократа. У молодой женщины из
греческого города Тасос отмечались сильнейшие боли, заставлявшие ее кричать,
тяжелые неврологические расстройства и выделение мочи красного цвета. Активные
исследовательские работы по изучению порфирий были начаты в Европе с середины
XIX века. В 1841 г. Scherer доказал, что красный цвет мочи некоторых больных
обусловлен наличием в ней определенных пигментов, а не присутствием молекул
гемоглобина. В 1874 г. впервые была описана врожденная порфирия (Schultz и
Baumstark). В 1889 г. приведено описание двух случаев острой порфирии после
приема сульфонала (Stocvis и Harley). В 1911-1936 гг. Gunter описал наиболее
часто встречающиеся симптомы острой перемежающейся порфирии: боли в животе,
запоры и рвоту. Fisher получил Нобелевскую премию в 1930 г. за работу по
изучению промежуточных продуктов гема. Waldenstrom изучил феномен цветовой
реакции мочи больных острой порфирией при смешивании ее с реактивом Эрлиха, а
также ввел термин "острая перемежающаяся порфирия". Считается, что острой
перемежающейся порфирией страдали король Англии Георг III и великий голландский
художник Винсент Ван Гог.

Порфирии - это группа заболеваний, в основе которых лежат
нарушения порфиринового обмена, тесно связанные с циклом биосинтеза гема. Почти
все они имеют наследственный характер передачи. По месту преимущественного
нарушения метаболизма порфиринов они подразделяются на эритропоэтические и
печеночные. Выделяют семь основных нозологических форм.

КЛАССИФИКАЦИЯ I.

1. Печеночные порфирии:

    *порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы
      аминолевулиновой кислоты;

    *острая перемежающаяся порфирия;

    *наследственная копропорфирия;

    *вариегатная порфирия;

    *поздняя кожная порфирия.

2.Эритропоэтические порфирии:

    *врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера);

    *эритропоэтическая протопорфирия.

Существует и вторая классификация, где нозологические формы
порфирий подразделяются по клиническим проявлениям.

КЛАССИФИКАЦИЯ II.

1.Острые формы порфирий:

    *порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы
      (-аминолевулиновой кислоты;

    *острая перемежающаяся порфирия;

    *наследственная копропорфирия;

    *вариегатная порфирия.

2. Формы порфирий, протекающие с поражением кожных покровов:

    *поздняя кожная порфирия;

    * наследственная копропорфирия;

    *вариегатная порфирия;

    *врожденная эритропоэтическая порфирия;

    *эритропоэтическая протопорфирия.

Цикл биосинтеза гема состоит из восьми этапов
последовательного превращения предшественников порфиринов и собственно
порфиринов, приводящих к образованию гема.

Большинству белков, принимающих участие в обмене веществ, гем
необходим в качестве простетической группы. Он играет ключевую роль в связывании
и транспорте кислорода белками (гемоглобин и миоглобин). Печеночный гем
используется для синтеза микросомального цитохрома, который выполняет
многочисленные функции, в том числе детоксикацию вредных метаболитов в печени.

Каждая ферментативная реакция в цикле биосинтеза гема
катализируется отдельным ферментом, функциональная активность которого
генетически детерминирована одним из генов. Мутационные нарушения в одном из
ответственных генов могут приводить к функциональной неполноценности
соответствующего фермента, что выражается в снижении (10-50% от нормы) или
отсутствии его активности. Это в свою очередь приводит к частичному или полному
блоку на одном из этапов в цикле биосинтеза и избыточному накоплению метаболитов
перед звеном, где произошел блок. Недостаточность любого (кроме первого) из
ферментов, катализирующих определенную ступень биосинтеза гема, может привести к
развитию клинической стадии определенной формы порфирий. Больные с полным
отсутствием активности фермента, как правило, погибают в раннем детстве.

Необходимо сказать несколько слов об основных метаболитах
цепи биосинтеза гема, их кинетике в организме, поскольку именно они играют
основную роль в патогенезе всех порфирий.

Порфобилиноген и ( -аминолевулиновая кислота являются
водорастворимыми соединениями и выделяются с мочой. Уропорфириноген и
копропорфириноген выделяются как с мочой, так и с калом, а протопорфириноген
только с калом. Растворы порфиринов дают красную флюоресценцию в
ультрафиолетовых лучах. Высокое содержание порфиринов придает моче характерный
красный цвет. В токсических концентрациях эти вещества оказывают повреждающее
воздействие на нервные волокна и дерму.

В зависимости от того, что больше накапливается - порфирины
или их предшественники, может различаться и клиническая картина. В одних случаях
превалируют поражения нервной системы, в других - кожных покровов. Порфирии с
острым, прогрессирующим течением, преобладающим поражением нервной системы,
принято называть острыми. Если доминируют кожные нарушения, то, как правило,
болезнь имеет затяжное, подострое течение. Неврологической симптоматики в таких
случаях обычно нет

Развитие большинства печеночных порфирий индуцируют ряд
экзогенных или эндогенных факторов, которые принято называть порфириногенными.
Они способны реализовать носительство дефектного гена или перевести латентно
протекающую порфирию в острую форму. К ним относятся: голодание; бактериальные и
вирусные инфекции (в частности, гепатиты); алкоголь; прием определенных
лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные, барбитураты,
некоторые антибиотики, сульфаниламиды); изменение гормонального профиля у женщин
(месячные, беременность); длительное воздействие ультрафиолетовых лучей.

Механизмы влияния на порфириновый обмен всех
вышеперечисленных факторов сводятся к повышенному потреблению конечного продукта
цикла биосинтеза - гема (например, активация системы цитохрома Р-450) либо
стимулирующее воздействие на активность первого фермента цикла биосинтеза -
синтетазы ( -аминолевулиновой кислоты, что приводит к усилению ее активности
(например, прогестерон).

В картине острых порфирий( порфирия, обусловленная дефицитом
дегидратазы (-аминолевулиновой кислоты, острая перемежающаяся порфирия,
наследственная копропорфирия, вариегатная порфирия) преобладают неврологические
нарушения острого характера. В первую очередь, это явления моторно-сенсорной
полинейропатии: быстро развивающиеся парезы, достигающие глубины параличей, боли
в верхних и нижних конечностях, животе, пояснице, шее.

В запущенных случаях нарушается функция дыхательной
мускулатуры. Первой страдает диафрагма. Ее парез проявляется появлением
"парадоксального дыхания". При вдохе отмечается усиление экскурсии грудной
клетки, при этом брюшная полость впадает. Грозным симптомом является развитие
бульбарных нарушений в виде нарушения глотания и исчезновения голоса. Из-за
нарушения иннервации кишечника часты запоры, тошнота, рвота. Примерно в 20%
случаев вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии может поражаться
кожа в виде покраснений, появлений пузырей, эрозий на участках тела,
подверженных ультрафиолетовому излучению. Кожные дефекты очень плохо заживают.

Обращает на себя внимание различной глубины анемия (иногда до
70 г/л), обусловленная нарушением образования гема и сопутствующими
инфекционными процессами. Нередко у больных в дебюте и разгаре острых порфирий
отмечается выделение мочи красного цвета.

Наиболее частые симптомы неврологических расстройств при
острых порфириях можно разделить на три группы:

   1. Боли в животе, тошнота, рвота, запоры, тахикардия,
      артериальная гипертензия. Это признаки вовлечения в патологический процесс
      вегетативной нервной системы. Больные страдают от длительных запоров, вздутия
      и сильнейших болей в животе, носящих самый различный характер. Как правило,
      такие боли не имеют четкой топики. Артериальная гипертензия и тахикардия
      обусловлены гиперкатехоламинемией и могут достигать высоких цифр (артериальное
      давление до 180/100 мм рт.ст. и ЧСС до 140-160 в мин).

   2. Боли в спине и конечностях, прогрессирующая мышечная
      слабость - клинические проявления периферической полинейропатии. Парезы и
      параличи всегда симметричны и вовлекают как проксимальные, так и дистальные
      мышечные группы рук и ног. В запущенных случаях развиваются парез диафрагмы и
      параличи скелетной дыхательной мускулатуры, требующие перевода на
      искусственную вентиляцию легких. Наиболее вероятной причиной таких изменений
      считается дегенерация нейронов вследствие вторичной демиелинизации.

   3. Беспокойство, раздражительность, энцефалопатия,
      эпилептиформные припадки, гемиплегия, интеллектуальные нарушения,
      галлюцинации, психозы - симптомы дисфункции ЦНС. Длительный спазм сосудов
      головного мозга, энцефалопатия вследствие артериальной гипертензии, тяжелая
      гипонатриемия (как следствие, неадекватной секреции антидиуретического
      гормона, гипергидратации, сердечной, почечной или печеночной недостаточности)
      являются патологическими механизмами, приводящими к такой клинике.

Редкими и характеризующими глубокую тяжесть состояния больных
являются признаки поражения VII, IX, X, XI пар черепно-мозговых нервов. Иногда
встречается синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона,
проявляющийся в виде сывороточной гипонатриемии и общемозговой симптоматики.

Повышенная ранимость кожных покровов при порфириях, имеющих
кожную симптоматику, связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными
порфиринами. Избыточно содержащиеся в коже порфирины подвергаются активному
воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400-410 нм, что приводит
к образованию реактивных частиц, повреждающих клетки базальной мембраны.
Продуцируемые тучными клетками протеазы оказывают влияние на происходящие в коже
патологические изменения. Известно, что уропорфириноген, избыток которого
особенно выражен при поздней кожной порфирии, значительно стимулирует синтез
фибробластами коллагена, что приводит к склеродермоидным изменениям.
Пигментирование кожи и гипертрихоз, наблюдаемые при поздней кожной порфирии,
эритропоэтических порфириях выражены на лице, вокруг глаз. Механизм этих
изменений не выяснен.

В клинике поздней кожной порфирии и эритропоэтических
порфирий нет неврологических нарушений, доминирует поражение кожных покровов.
Развиваются эритемы, а затем на их месте пузыри, трещины, язвенные дефекты.
Содержимое жидкости в пузырях имеет большую концентрацию порфиринов.

В возрастном диапазоне поздняя кожная порфирия более
характерна для лиц в возрасте старше 30 лет, а эритропоэтическая протопорфирия и
болезнь Гюнтера - болезни, развивающиеся у детей. Причем болезнь Гюнтера
дебютирует уже в грудном возрасте. Отмечаются красные пятна на пеленках -
следствие выделения мочи красного цвета. По мере роста более заметно
недоразвитие хрящевой ткани. Выявляется различной выраженности анемия вследствие
неэффективного эритропоэза и гемолиза эритроцитов, приводящего к увеличению
селезенки, а также явления тяжелой фотосенсибилизации и светобоязни. Для больных
характерен гипертрихоз лица и конечностей. В дентине зубов отмечено избыточное
содержание порфиринов, которое может давать красное свечение в ультрафиолетовом
свете.

В настоящее время в клинике Гематологического научного центра
РАМН превалируют случаи острых порфирий. Наиболее часто встречается острая
перемежающаяся порфирия. Больные поступают из всех регионов России и стран СНГ,
так как острые порфирии не имеют эндемичности. Главной проблемой этих пациентов,
к сожалению, является позднее обращение. Больные поступают к нам в запущенном
состоянии с тяжелыми неврологическими расстройствами, наслоившимися
инфекционными осложнениями. От появления первых симптомов до поступления в нашу
клинику проходит один месяц и более. Больные все это время неадекватно лечатся в
различных стационарах с подозрением на различную патологию. Так происходит
потому, что клиника острых порфирий полиморфна и "маскируется" под
хирургические, неврологические и психические болезни. Глубокие плегии делают
больных обездвиженными, нарушаются функции тазовых органов, в результате не
контролируются мочеиспускание и дефекация. В тяжелых случаях страдают
черепно-мозговые нервы и дыхательная мускулатура. Из инфекций наиболее часты
урогенитальные и инфекции трахеобронхиального дерева. При плохом уходе у
обездвиженных больных возможно появление и инфицирование пролежней. Инфекции
создают новые трудности; большое количество лекарственных средств, включая
антибактериальные препараты, запрещено к использованию при порфириях ввиду их
высокой порфириногенности.

У 5 пациенток при переводе в ГНЦ РАМН тяжесть состояния
требовала немедленной госпитализации в реанимационное отделение, где они
проходили интенсивное лечение порфирии и сопутствующих осложнений от 3 до 5
месяцев. Выжили эти женщины исключительно благодаря высокому профессионализму и
упорству сотрудников отделения реанимации. У нас есть сведения о летальных
исходах этого заболевания в других городах России. Такой может быть цена поздней
диагностики, а ведь большинство страдающих острыми порфириями - женщины
репродуктивного возраста от 18 до 45 лет.

Диагностические мероприятия можно разделить на два уровня,
каждый из которых состоит из нескольких этапов. Первый уровень - биохимическая
диагностика - состоит из качественного и количественных методов, позволяющих
поставить точный диагноз больным и некоторым их родственникам, не имеющим
проявлений болезни. Постановка диагноза многим из родственников с использованием
биохимических методов может быть затруднена потому, что метаболические нарушения
у них, минимальны и поэтому не диагностичны.

Первым этапом является исследование мочи на присутствие в ней
избытка порфобилиногена:

   1. Качественный скрининг - тест свежесобранного образца мочи
      больного с использованием реактива Эрлиха по методу Watson - Schwartz.

   2. При положительной реакции выполняется количественное
      определение порфобилиногена в моче. Его содержание не должно превышать 2 мг/л.

Больным с высоким содержанием порфобилиногена можно поставить
диагноз острой порфирии.

При порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы
(-аминолевулиновой кислоты, отмечается увеличение содержания (-аминолевулиновой
кислоты. Уровень порфобилиногена не увеличен.

Дифференциальный диагноз между острой перемежающейся
порфирией, вариегатной порфирией и наследственной копропорфирией проводится с
помощью измерения количества порфиринов в кале. При нормальном их содержании, не
превышающем 200 нмоль/г сухого вещества, подтверждается диагноз острой
перемежающейся порфирии. Повышение же показателя говорит в пользу вариегатной и
наследственной копропорфирии.

При оценке концентраций различных изомеров порфиринов в
плазме можно провести дифференциальный диагноз между вариегатной и
наследственной копропорфирией.

Одним из самых важных этапов является определение активности
патогномоничного фермента при конкретном виде порфирии в клетках крови. Снижение
уровня активности фермента подтверждает диагноз. Ошибки практически исключены.
Однако при острой перемежающейся порфирии возможно частичное перекрывание
уровней активности порфобилиногендезаминазы в норме и при патологии (10-15%
случаев).

При наличии кожных повреждений необходимо исключить у
пациента другие дерматологические заболевания. С высокой вероятностью причиной
острой светочувствительности может быть протопорфирия. Для верификации этого
диагноза необходимо произвести оценку содержания общих порфиринов в эритроцитах,
а также оценку фракций свободного и цинксвязанного протопорфиринов. При высоком
содержании свободного протопорфирина подтверждается диагноз эритропоэтической
протопорфирии. Для исключения других форм порфирий сопровождающихся кожными
повреждениями необходимо проделать количественные методы, о которых говорилось
выше

Особую актуальность в диагностике семейных случаев порфирии
приобрели генетические методы анализа. Они представляют второй этап диагностики.
Генетическое исследование ДНК-проб больных позволяет со 100-процентной точностью
подтвердить диагноз, указать характер генетического нарушения, приведшего к
болезни. В дальнейшем можно быстро и корректно обследовать всех близких
родственников такого пациента с целью исключения бессимптомного носительства
патологии.

Безусловно, проведение количественной, биохимической
диагностики и молекулярных методов анализа возможно только в хорошо
оборудованных, специализированных лабораториях. Это под силу крупным областным,
краевым и республиканским медицинским центрам. Для практических врачей хорошим
подспорьем будет качественный скрининг - тест с использованием реактива Эрлиха.
Этот простой метод позволяет выявить в моче избыток порфобилиногена и
заподозрить или отвергнуть у больного диагноз острой порфирии. Острые порфирии
наиболее опасны и требуют срочных лечебных мероприятий.

Начиная лечение, прежде всего необходимо прервать воздействие
на организм больного порфириногенного фактора. У женщин репродуктивного возраста
с доказанной ролью в развитии приступа половых гормонов назначается
овариосуппрессия оральными контрацептивами (овидон, регивидон). Если у больной
есть нарушения функции печени, системный остеопороз, склонность к тромботическим
реакциям, то целесообразнее использование синтетического аналога природного
(гонадотропин-рилизинг гормона золадекс 3,6 г 1 раз в 28 дней под кожу брюшной
стенки).

Каждый приступ заболевания обусловлен повышенной активностью
первого фермента цикла биосинтеза гема - синтетазы (-аминолевулиновой кислоты.
Специфическое лечение острых порфирий основано на подавлении активности этого
фермента. Бесспорно, самым эффективным препаратом, дающим быстрый эффект
является аргинат гема. Его назначение в виде внутривенных инфузий из расчета 3
мг/кг веса больного в течение 4-7 дней позволяет быстро купировать приступ. Чем
раньше назначается препарат, тем лучше эффект. Этой цели способствует также
назначение растворов концентрированной глюкозы из расчета 200-600 г сухого
вещества глюкозы в сутки. Однако лечебный эффект от терапии глюкозой наступает
медленнее, и он более скромный, чем от аргината гема. Концентрированная глюкоза
обладает эффектом избирательного подавления активности фермента - синтетазы
(-аминолевулиновой кислоты. Есть другие средства и методы, эффективные в терапии
порфирий, например предшественники АТФ, такие как рибоксин и фосфаден.
Симптоматическая терапия гиперкинетического, болевого и других синдромов
осуществляется препаратами с доказанным отсутствием порфириногенности.

При лечении поздней кожной порфирии наиболее эффективен
плазмаферез (рекомендуемое количество сеансов - 6-10, по 2-3 в неделю). Такая
частота дает наилучший клинический эффект, при активной заместительной терапии
растворами альбумина.

Хороший эффект оказывает использование делагила по следующей
схеме: 1/4 таблетки 0,25 в день, с повышением дозы каждые две недели (1/4
таблетки - 2 недели; 1/2 таблетки - 2 недели и т.д.) до 0,25 (1таблетка) - 2
раза в день в течение 2 месяцев. Затем производится снижение дозы в таком же
порядке. Курс лечения занимает 6 месяцев. Препарат образует комплекс с
порфиринами в печени и хорошо выводится с мочой. Назвать метод, который вызывает
более стойкий и продолжительный эффект, трудно. Однако для больных с доказанным
носительством вируса гепатита С, ВИЧ-инфекции предпочтительнее терапия
делагилом.

Лечение эритропоэтических порфирий у детей - задача в
большинстве случаев сложная, требующая индивидуального подхода и комплексной
терапии, и поэтому здесь обсуждаться не будет.

Значительные трудности в лечении больных в настоящее время
создает отсутствие препарата нормосанг (аргинат гема). До 1997 г. препарат был
зарегистрирован в Российской Федерации и доступен для больных, однако в
настоящее время регистрация препарата прекращена, и его нет в свободной продаже.
Это создает значительные проблемы в лечении острых порфирий, особенно тяжелых
случаев, когда использование этого лекарства жизненно важно для каждого
больного. Препарат очень эффективен, и его применение, особенно на ранних этапах
болезни, приводит к полному нивелированию клинической симптоматики. Проблема
отсутствия импортного препарата усугубляется отсутствием его отечественных
аналогов в России.

(Ярослав ПУСТОВОЙТ,

кандидат медицинских
наук.

Ирина КАРПОВА,

кандидат химических
наук.

Андрей ВОРОБЬЕВ,

Академик.

Гематологический
научный центр РАМН.)